Características farmacológicas da dexmedetomidina e sua aplicação no delirium pós-operatório em pacientes idosos

Delirium pós-operatório refere-se ao delirium que ocorre em pacientes após procedimentos cirúrgicos. Suas principais características são distúrbios nos níveis de consciência e comprometimento cognitivo, com grandes flutuações do quadro e curso relativamente curto da doença. A dexmedetomidina (DEX) é um novo tipo de medicamento hipnótico sedativo que tem os efeitos de inibição do sistema nervoso simpático, sedação, analgesia moderada, redução da dosagem anestésica e redução do delírio pós-operatório.

Nos últimos anos, a dexmedetomidina tem sido cada vez mais utilizada na prevenção e tratamento do delírio pós-operatório (DPO) em pacientes idosos. Este artigo resume e resume as características farmacológicas da dexmedetomidina e suas aplicações relacionadas no delirium pós-operatório em pacientes idosos. Delirium é uma complicação comum após cirurgia de grande porte. De acordo com relatos da literatura, a incidência de delirium pós-operatório em pacientes idosos com mais de 65 anos chega a 54,4%, significativamente maior do que complicações pós-operatórias graves, como infarto do miocárdio e insuficiência respiratória.

A ocorrência de delirium pós-operatório pode ter uma série de efeitos adversos nos pacientes, incluindo permanência prolongada na UTI, aumento dos custos de hospitalização, aumento da incidência de complicações perioperatórias e declínio da função cognitiva em longo prazo. A dexmedetomidina é uma droga altamente seletiva, os agonistas dos receptores α2 podem atuar nos sistemas nervoso central e periférico, respectivamente, exercendo bons efeitos anti-ansiedade, sedativo, hipnótico, analgésico moderado e outros. São amplamente utilizados na prática clínica como adjuvantes sedativos para intubação traqueal em pacientes cirúrgicos, manutenção anestésica e ventilação mecânica em pacientes de UTI.

Numerosa literatura confirmou que a dexmedetomidina tem efeitos antiinflamatórios e neuroprotetores, que podem efetivamente aliviar a lesão de isquemia-reperfusão cerebral e reduzir a incidência de delírio pós-operatório. Um estudo recente descobriu que em um estudo controlado por placebo de dexmedetomidina e solução salina, o uso de dexmedetomidina pode reduzir a incidência de delirium pós-operatório em pacientes idosos submetidos a cirurgia não cardíaca em 50% em comparação com o grupo controle. Este artigo resume uma série de informações relevantes sobre as características farmacológicas do cloridrato de dexmedetomidina e sua aplicação no delirium pós-operatório em pacientes idosos, a fim de fornecer orientações mais abrangentes no trabalho clínico.

1. Delírio pós-operatório

O delirium pós-operatório é uma disfunção cerebral causada por vários fatores, incluindo idade avançada, comprometimento cognitivo pré-operatório, comorbidades com outras doenças e estresse traumático, todos os quais podem aumentar a incidência de delirium pós-operatório. O delírio pós-operatório se manifesta principalmente como perturbação do nível de consciência, déficit de atenção e comprometimento cognitivo. Suas manifestações clínicas apresentam duas características distintas, a saber, início agudo e curso flutuante da doença. O início agudo refere-se ao início repentino dos sintomas em horas ou dias.

As flutuações do quadro referem-se a sintomas que muitas vezes aparecem, desaparecem, pioram ou aliviam em 24 horas, com flutuações significativas e um período intermediário de vigília. A incidência de delirium pós-operatório em pacientes idosos é alta, mas estudos clínicos demonstraram que 40% dos delírios pós-operatórios podem ser prevenidos. Para pacientes que já sofreram delirium pós-operatório, o princípio da detecção e tratamento precoces deve ser seguido, com o maior esforço para reduzir a gravidade do delirium e encurtar a duração da ocorrência do delirium. Atualmente, não há um consenso claro sobre a patogênese do delirium. As teorias amplamente estudadas e reconhecidas incluem a teoria da resposta inflamatória, a teoria da resposta ao estresse, a teoria do ritmo circadiano e a teoria colinérgica.

2. Características farmacológicas da dexmedetomidina

Dexmedetomidina, nome químico 4- [(1S) -1- (2,3-dimetilfenil) etil] -1H-imidazol, é o enantiômero destro da medetomidina e é uma escolha comumente usada na prática clínica agonistas do receptor α 2 adrenérgico tem efeitos anti-ansiedade, sedativos, hipnóticos e analgésicos.

2.1 Efeitos no sistema nervoso central: Os efeitos sedativos e hipnóticos da dexmedetomidina manifestam-se pela sua acção nos receptores α2 do locus coeruleus do tronco cerebral que produzem respostas fisiológicas do sono. O efeito analgésico da dexmedetomidina é alcançado atuando no locus coeruleus, medula espinhal e órgãos periféricos α Implementado através de 2 receptores.

Um estudo sobre cirurgia de tumor cerebral mostrou que os efeitos sedativos e analgésicos da dexmedetomidina podem reduzir a taxa metabólica cerebral e o fluxo sanguíneo cerebral em pacientes com tumores cerebrais, diminuir a pressão intracraniana, facilitar a extubação precoce após a cirurgia e também reduzir o uso de anestésicos e opioides. . Além dos efeitos sedativos, hipnóticos, anti-ansiedade e analgésicos convencionais, a dexmedetomidina também tem certos efeitos neuroprotetores no cérebro (o mecanismo dos efeitos neuroprotetores da dexmedetomidina será elaborado em detalhes abaixo).

2.2 Efeitos no sistema respiratório: A dexmedetomidina tem um efeito ligeiro no sistema respiratório, ao mesmo tempo que exerce efeitos sedativos e hipnóticos. Esse efeito sedativo e hipnótico é semelhante ao sono fisiológico, e as alterações ventilatórias também são semelhantes ao sono normal, portanto há menos depressão respiratória. Em um experimento comparando as concentrações sanguíneas de remifentanil e dexmedetomidina in vivo, a concentração sanguínea de dexmedetomidina atingiu 2,4 μ G/L, nenhum efeito inibitório respiratório da dexmedetomidina foi observado. No entanto, a dexmedetomidina pode causar obstrução das vias aéreas ao relaxar a tensão dos músculos da faringe, e uma observação cuidadosa ainda é necessária na medicação clínica para evitar eventos adversos.

2.3 Efeitos no sistema cardiovascular: Os efeitos da dexmedetomidina no sistema cardiovascular manifestam-se principalmente no abrandamento da frequência cardíaca e na diminuição da resistência vascular sistémica, conduzindo à redução do débito cardíaco e à hipotensão. O efeito da dexmedetomidina na pressão arterial pode manifestar-se como um efeito bidirecional, com baixas concentrações de dexmedetomidina reduzindo a pressão arterial e altas concentrações de dexmedetomidina aumentando a hipertensão.

As reações adversas mais comuns da dexmedetomidina são a ocorrência de eventos adversos cardiovasculares, incluindo principalmente hipotensão e bradicardia. A principal razão é que a dexmedetomidina estimula os receptores α 2 do coração, inibe o sistema nervoso simpático, levando à bradicardia reflexa e à ocorrência de hipotensão. Para eventos adversos como hipotensão e bradicardia causados ​​pela dexmedetomidina, os métodos de tratamento incluem principalmente desacelerar ou interromper a infusão do medicamento, acelerar a reposição de fluidos, elevar os membros inferiores e usar medicamentos vasopressores (como atropina e brometo de glicurônio). Além disso, a pesquisa descobriu que a dexmedetomidina também tem um certo efeito protetor no miocárdio isquêmico após a oclusão do fluxo sanguíneo coronariano.

3. A aplicação e as deficiências dos medicamentos tradicionais no delírio pós-operatório em pacientes idosos

3.1 Medicamentos antipsicóticos: Estudos anteriores descobriram que baixas doses de haloperidol podem reduzir a incidência de delírio pós-operatório em pacientes idosos na UTI. Com o desenvolvimento da tecnologia de diagnóstico e da pesquisa multicêntrica e em grande escala, nos últimos anos, os resultados da pesquisa mostraram que o haloperidol não pode reduzir a incidência de delirium em pacientes idosos gravemente enfermos, nem pode melhorar a taxa de sobrevivência a curto prazo de pacientes idosos que já experimentaram delírio pós-operatório. O haloperidol apresenta reações adversas ao sistema nervoso central e ao sistema cardiovascular durante o uso, como reações do sistema extravertebral, prolongamento do intervalo QT, arritmia, hipotensão, etc. Portanto, não é recomendado na prática clínica o uso deste tipo de medicamento como medicação de rotina. para prevenir o delírio.

3.2 Inibidores da colinesterase: Embora vários estudos tenham demonstrado uma correlação entre deficiência colinérgica e delirium, vários estudos demonstraram que os inibidores da colinesterase não têm efeito na prevenção do delirium pós-operatório em pacientes idosos. Atualmente, o uso de inibidores da colinesterase na prática clínica não é defendido para prevenção e tratamento do delirium pós-operatório em pacientes idosos.

3.3 Medicamentos benzodiazepínicos: Para delírio causado por abstinência de álcool ou abstinência de benzodiazepínicos, este medicamento pode ser usado. Para pacientes com delirium comum ou pacientes com delirium de alto risco que não apresentam abstinência de álcool ou de medicamentos benzodiazepínicos, o uso deste medicamento pode aumentar o risco de delirium. Portanto, não é recomendado o uso desse tipo de medicamento para tratamento rotineiro do delirium.

4. Aplicação e vantagens da dexmedetomidina no delirium pós-operatório em pacientes idosos

4.1 Neuroproteção cerebral: Como um novo tipo de medicamento sedativo e hipnótico, a dexmedetomidina é cada vez mais utilizada na prática clínica. Hoffman et al. descobriram pela primeira vez em experimentos com animais que a dexmedetomidina tem um efeito neuroprotetor no cérebro, que pode ser revertido pelo antagonista α 2-adrenérgico atemizol. Um ensaio randomizado duplo-cego controlado por placebo por Su et al. descobriram que o uso profilático de dexmedetomidina em baixas doses (0-1 por hora) μ G/kg pode efetivamente reduzir a incidência de delirium em pacientes idosos de UTI 7 dias após a cirurgia.

Carrasco et al. constataram que, comparada ao haloperidol, a dexmedetomidina pode encurtar o tempo de internação e reduzir a incidência de delirium em pacientes sem ventilação mecânica na UTI. Atualmente, existem muitos estudos sobre o mecanismo protetor da dexmedetomidina nos nervos cerebrais. Um grande número de literatura confirmou que a dexmedetomidina exerce principalmente efeitos neuroprotetores no cérebro, inibindo a atividade nervosa simpática, reduzindo a concentração de catecolaminas, inibindo a liberação de glutamato e regulando a apoptose celular.

4.1.1 Inibição da atividade do sistema nervoso simpático: redução da concentração de catecolaminas: A dexmedetomidina pode inibir a atividade do sistema nervoso simpático e atuar diretamente nos corpos celulares e dendritos dos neurônios monoamínicos no cérebro. Os receptores α 2 reduzem a liberação de catecolaminas da norepinefrina terminações nervosas. A dexmedetomidina pode reduzir a liberação de fatores inflamatórios e citocinas em ratos com choque induzido por endotoxina, inibindo o sistema nervoso simpático e reduzindo as respostas ao estresse no corpo. A dexmedetomidina pode aliviar o espasmo vascular causado pela hemorragia subaracnóidea em coelhos, inibindo a liberação de catecolaminas no tecido cerebral e tem um efeito protetor nas lesões cerebrais.

4.1.2 Concentração equilibrada de íons cálcio: Inibição da liberação de glutamato: A isquemia e a hipóxia podem causar a liberação de aminoácidos excitatórios (como o glutamato) no cérebro. Altas concentrações de glutamato podem causar excitação excessiva dos receptores N-metil-D-aspartato nos neurônios, levando ao influxo de íons cálcio e à ativação de proteases dependentes de cálcio, causando danos ao citoesqueleto e danos aos radicais livres. A dexmedetomidina pode ativar a membrana pré-sináptica α 2-AR, inibe os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo N e inibe diretamente o influxo de íons de cálcio; Ao mesmo tempo, também pode abrir canais externos de potássio, despolarizar a membrana pré-sináptica, inibir indiretamente o influxo de íons cálcio e, assim, inibir a liberação de glutamato.

4.1.3 Regulação da apoptose celular: A apoptose celular é uma morte programada ativa de organismos multicelulares controlados por múltiplos genes, envolvendo principalmente caspase-1, caspase-3, etc. Um experimento independente descobriu que a dexmedetomidina pode inibir a expressão de caspase-3, prevenir seu impacto na função neurocognitiva a longo prazo e aliviar lesões de isquemia-reperfusão em pulmões de ratos.

4.2 Redução da dosagem anestésica: A dexmetomidina é frequentemente usada como adjuvante anestésico na prática clínica e tem efeito sinérgico com anestésicos inalatórios, propofol, midazolam e opioides. Quando usado em conjunto, pode reduzir a dosagem de outros anestésicos. Segundo relatos da literatura, anestésicos inalatórios como sevoflurano e isoflurano podem aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE), promovendo assim a ocorrência e progressão do delirium pós-operatório.

A dexmedetomidina ativa os receptores α2 do sistema nervoso central, pode melhorar a disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), enfraquecer a resposta ao estresse e aliviar os danos aos sistemas sensorial e motor após anestesia com sevoflurano.

4.3 Manutenção da estabilidade hemodinâmica: Pacientes idosos, especialmente aqueles com doenças concomitantes como hipertensão e doença coronariana, devem prestar atenção à manutenção da estabilidade hemodinâmica durante a cirurgia para evitar flutuações drásticas na pressão arterial. Na cirurgia de craniotomia, a forte estimulação da dor pode ativar o sistema nervoso simpático, causando aumento significativo da pressão arterial e da pressão intracraniana. A pesquisa de Sanders et al. mostrou que a administração de dexmedetomidina a pacientes sob anestesia geral submetidos à ressecção de tumor intracraniano pode reduzir flutuações hemodinâmicas graves durante craniotomia, dissecção do couro cabeludo e outros procedimentos, bem como reduzir a dosagem de medicamentos anti-hipertensivos.

5. Método recomendado e dosagem de dexmedetomidina para delirium pós-operatório em pacientes idosos

Tanto a sedação adjuvante intraoperatória quanto a sedação pós-operatória na UTI com dexmedetomidina demonstraram reduzir a incidência de delirium pós-operatório em pacientes idosos e encurtar a duração do delirium pós-operatório. A União Europeia aprovou a dexmedetomidina para sedação em pacientes adultos. A reação adversa mais comum da infusão de dexmedetomidina é a ocorrência de eventos cardiovasculares, incluindo principalmente hipotensão e bradicardia. No uso clínico, deve-se prestar muita atenção à ocorrência de hipotensão e bradicardia nos pacientes. Embora tais situações tenham baixa incidência na prática clínica, ainda assim devem ser levadas a sério e prevenidas para evitar a indução de parada cardíaca. Os idosos frequentemente apresentam uma diminuição da função renal. Ao usar dexmedetomidina, que é excretada principalmente pelos rins, uma carga de injeção lenta de 0,5 deve ser considerada para cronometrar μ G/kg, infusão por mais de 10 minutos ou nenhuma carga é usada para prevenção.